明神宗执政后期荒于政事，因缺乏张居正这样的贤士应对督导、国本之争等问题而倦于朝政，自此二十多年不再上朝，国家运转几乎停摆。明神宗执政晚期，党争长期持续，导致朝政日益腐败。另外，明神宗强征矿税亦是在位期间被称为一大诟病，他和皇室大肆侵占土地，以采木、烧造、织造、采办为名搜刮民财，使明朝逐渐走向衰亡。而且此时东北的满族开始崛起，明军在萨尔浒之战中被努尔哈赤击溃，从此明朝在辽东由战略进攻转为战略防御。明神宗去世，享年五十八岁，庙号神宗，谥号范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝，葬十三陵之定陵，死后由长子朱常洛继位，明神宗死后仅二十四年，明朝灭亡。
朱翊钧，出生在裕王府，是明穆宗朱载坖的第三子，明穆宗有四子，长子朱翊釴、次子朱翊钤，俱早亡，四子朱翊镠与朱翊钧同为李氏所生。朱翊钧的祖父世宗嘉靖帝晚年迷信道教，“讳言储贰，有涉一字者死”，因此关于朱翊钧的诞生，没人敢报告嘉靖皇帝，更不敢为之起名字，廷臣上疏请立皇太子，明穆宗才为他赐名，叫朱翊钧。明穆宗说：赐你名字，名为钧，是说圣王制驭天下，犹如制器之转钧也，含义非常重大，你当念念不忘。
其父子嗣中最为年长的，故朱翊钧被立为皇太子，正位东宫，朱翊钧的生母李太后身世卑微原是宫人，后来母以子贵才晋升为贵妃。皇太子就是未来的皇帝，将来要治国治民，必须从小接受教育，了解以往帝王承业治国的经验教训，熟悉朝章典故，掌握驾驭臣民的本领，朱翊钧虽然年幼，却很懂得这个道理。明穆宗任命一批大臣为教官，辅导他读书，朱翊钧学习非常用功。其母李氏教子非常严格，朱翊钧小时候稍有懈怠，李太后就将其召至面前长跪。每次遇到讲筵的时候，李太后都令经筵讲官入前亲授，每遇到早朝的时候，五更就到了朱翊钧的寝宫，早早将朱翊钧叫起。由于讲官的尽心辅导，李太后的严格管教，以及朱翊钧本人的刻苦努力，朱翊钧年渐长而学愈进，他自己后来也常常十分得意地说：“朕五岁即能读书。”
明穆宗病危，内阁大学士高拱、张居正、高仪被召入宫中，高拱等人进入寝宫东偏室，见明穆宗坐在御榻上，榻边帘后坐着皇后陈氏、皇贵妃李氏，10岁的太子朱翊钧就立在御榻的右边。明穆宗抓住高拱的手，临危托孤，“以全国使先生劳累”。司礼监太监冯保宣读给太子朱翊钧的遗诏：“遗诏与皇太子，朕不行了，皇帝你做。一应礼仪自有该部题请而行，你要依三辅臣并司礼监辅导，进学修德，用贤使能，无事荒怠，保守帝业。”三位大学士受托之后，掩泪而出，明穆宗即崩于乾清宫，皇太子朱翊钧正式即位，改元万历。
万历帝继位伊始，大学士高拱马上呈进新政五事，要求其御门听政，亲答奏请，面见辅臣，议处要事，且一应章奏览后俱须发送内阁看详拟票，杜绝内批留中。虽然高拱的本意在于“以主上幼冲，惩中官专政，条奏请诎司礼权，还之内阁”，但仍可看出他对于幼年皇帝朝夕训诲的急迫心情，初衷未为不妥。然而当时正值主少国疑之际，“上冲年在疚，拱默受成于两宫，权不自制，惟恐外廷之擅”，在读书方面，朱翊钧也是从一开始就坚持按照祖宗旧制，举日讲，御经筵，读经传、史书。在明朝的众皇帝中，除明太祖朱元璋之外，像朱翊钧那样确实是不多见的。朱翊钧即位后，就按照内阁首辅张居正的建议，每天于太阳初出时就驾幸文华殿，听儒臣讲读经书。然后少息片刻，复回讲席，再读史书，至午饭完毕时始返回宫内。只有每月逢三、六、九常朝之日，才暂免讲读，除此之外，即使是隆冬盛暑亦从不间断。
朱翊钧即位时，一个突出的问题就是内阁纷争倾轧，整个朝廷也没有能够挽回嘉靖一朝的积弊，这个社会问题，以后变得更为激烈。按照明穆宗的布置，高拱是外廷的顾命大臣中排名最前的，在宫中，朱翊钧自然依靠冯保，但是，冯保与高拱的关系非常恶劣。此前，司礼监掌印太监职位空缺，高拱先后推荐了陈洪、孟冲，就是不愿让冯保做掌印太监。神宗自己在登极诏中也命令他们：朕方在冲年，尚赖文武亲贤，“共图化理”，“与民更始”。
冯保知书达礼，又有文艺素养，所以很受明穆宗的喜爱，冯保利用皇权更迭之间的权力真空，通过遗诏驱逐了政敌孟冲，亲自任司礼监掌印太监。而此时的内阁首辅高拱也对冯保欲除之而后快，在高拱的授意下，工科都给事中程文、吏科都给事中雒遵、礼科都给事中陆树德都开始弹劾冯保。由此，一场政治斗争势必不免，斗争中，冲突双方是冯保和高拱，而张居正表面上是帮助高拱的。但实际上，张居正与冯保关系非常密切，早就预谋赶走高拱。
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明穆宗末年，高拱为内阁首辅，神宗即位之后，高拱“才略自许，负气凌人”，恰恰触犯了“自负付托之重，专行一意，以至内猜外忌”的为臣大戒，最终在官场角逐中失利。人事变更的结果，张居正依序升为内阁首辅，责无旁贷地肩担起培养万历帝的重任，而此次政治震荡对幼小的万历帝产成的刺激也颇为深刻：“专权之疑，深中帝心，魁柄独持，以终其世。晚虽倦勤，而内外之间，无复挟恣意如初年者。主术所操，为得其大也。”而且高拱为人性格执拗，出言偏颇，明穆宗去世时，高拱以主幼国危，痛哭时说了一句：“十岁太子如何治天下。”神宗即位后，冯保将这句话加以歪曲，改成“高公讲，十岁小孩哪能决事当皇帝”神宗听到这话，“专权之疑，深中帝心”，将他免职，以张居正取代他的位置。此后，神宗在位四十八年，始终坚持自操威柄，他说过“若用舍予夺，不由朝廷，朕将何以治天下！”
高拱一走，高仪也惊得呕血三日而亡，三位内阁顾命大臣中只剩下张居正一人。同时，在经济和政治方面的问题也堆积如山，面对着这些重重的困难，这个万历帝没有畏缩不前，为了“皇图永固”，他以少年天子的气派，牢牢抓住用人唯我、生杀予夺在朝廷这根权柄，励精图治，推行新政，朱翊钧在位前十年中很有所作为。
张居正为内阁首辅以后，朱翊钧将内廷的事务托给冯保，“而大柄悉以委居正”，对张居正不仅委以重任，而且尊礼有加，言必称“元辅张先生”，或“张先生”，从不直呼其名。张居正刚刚走马上任几天，朱翊钧就在平台单独召见他，共商大计，由于明穆宗在位从没有召见过大臣，所以这事在当时曾引起轰动，使廷臣看到朱翊钧承业治国的精神和决心，又大大提高了张居正的威信。
朱翊钧从思想上到行动上，全力支持张居正，合力进行改革，推行“万历新政”。政治改革的主要措施，推行的章奏“考成法”，它是针对官僚作风和文牍主义而提出的，意在“尊主权，课吏职，信赏罚，一号令”，提高朝廷机构办事效率。按照考成法的要求，事必专任，立限完成，层层监督，各负其责。神宗说：“事不考成，何由底绩。”因为朱翊钧年幼，对祖制还不十分明白，不晓得个中的利害关系，后来他意识到张居正的权力过大，“几乎震主”，这无疑是一个重要原因。
经济领域的改革，一是清丈全国田亩，二是推广“一条鞭法”。朱翊钧下令在福建行省进行试点，福建“清丈田粮事竣”。朱翊钧与张居正因势利导，趁热打铁，立即通行全国清丈，户部奉旨就清丈范围、职责、政策、方法、费用、期限等制定了八项规定，下发各地。各省均按三年期限基本完成，总计支出新增一百四十余万顷，推广“一条鞭法”，是当时经济改革的又一个重要举措，一条鞭法已在全国各地“尽行之”，这标志着整个张居正改革已经取得了重大胜利。
万历朝的前十年，在幼年朱翊钧的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，经济状况也大为改善。一代名臣张居正病逝，朱翊钧从此开始亲政，这次改革基本结束。它是明中叶以来地主阶级革新自救运动的继续和发展，也是明后期政治、经济关系新变动的深刻反映，其范围覆盖政治、经济诸方面。具体步骤是，前五年以政治改革为重点，后五年以经济改革为主要任务，十年改革取得了非常大的成就，扭转了正德、嘉靖两朝以来形成的颓势。
朱翊钧亲政后，主持了着名的“万历三大征”。先后在明王朝西北、西南边疆和朝鲜展开的三次大规模军事行动；分别为李如松平定蒙古人哱拜叛变的宁夏之役、李如松，麻贵抗击日本丰臣秀吉政权入侵的朝鲜之役，以及李化龙平定苗疆土司杨应龙叛变的播州之役，巩固了汉家疆土。后世有说明军虽均获胜，但军费消耗甚钜，而三大征实际军费则由内帑和太仓库银足额拨发，三大征结束后，内帑和太仓库仍有存银。
朱翊钧开始沉湎于酒色之中，身体虚弱，每况愈下。因此，朱翊钧执政中后期，几乎很少上朝，他处理政事的主要方法是通过谕旨的形式向下面传递。“万历三大征”中边疆大事的处理，都是通过谕旨的形式，而不是大臣们所希望的“召对”形式。在三大征结束之后，朱翊钧对于大臣们的奏章的批复，似乎更不感兴趣了，礼部主事卢洪春奏曰：朱翊钧“日夜纵饮作乐”。
为争立皇太子，演成了旷日持久的“国本之争”，明末官僚队伍中党派林立，门户之争日盛一日，互相倾轧，东林党、宣党、昆党、齐党、浙党，名目众多。在东林党争无休无止之时，由于明神宗私爱贵妃郑氏之子、福王朱常洵，坚持其王府庄田“务足四万顷之数”，才肯让其出京之国，于是在朝廷又掀起了一场长达七八年之久的福王庄田之争。
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福王之争刚刚过了一年，又发生了晚明历史上着名的梃击案，作案的是一个名叫张差的蓟州男子，史称“梃击案”。起初，皇太子也以为“必有主使”，郑贵妃一再指天发誓，自明无他。朱翊钧见事涉郑氏，加上多年来人们一直议论他不善待皇太子，感到事情重大，怕火烧自己，很快就亲自定张差为“疯癫奸徒”，并命“毋得株连无辜，致伤天和”，只处决张差及与之有关的太监庞保、刘成二人，并特地为此一反常态，二十五年来第一次召见大臣，宣布他的命令，将此案草草收场。
因立太子之事与内阁争执长达十余年，最后索性三十年不出宫门、不理朝政、不郊、不庙、不朝、不见、不批、不讲。朱翊钧不再接见朝臣，内阁出现了人滞于官和曹署多空的现象，至于贪财一事，朱翊钧他在亲政以后，查抄了冯保、张居正的家产，就让太监张诚全部搬入宫中，归自己支配，为了掠夺钱财，他派出宦官担任矿监税使，四处搜括民财。
右副都御史谢杰批评朱翊钧荒于政事，亲政后政不如初：“陛下孝顺父母、尊祖、好学、勤政、敬天、爱民、节约开支、听取意见、亲人和贤人，都不能够像当初一样。”以至于朱翊钧在位中期以后，方入内阁的廷臣不知皇帝长相如何，于慎行、赵志皋、张位和沈一贯等四位国家重臣虽对政事忧心如焚，却无计可施，仅能以数太阳影子长短来打发值班的时间。南京各道御史上疏：“中央机构空虚，各种事务荒废，皇上深居二十多年，从来没有一次接见大臣，天下将有陆沉之忧。”首辅叶向高却说皇帝一日可接见福王两次。
万历中期后虽然不上朝，但是不上朝之后并没有宦官之乱，也没有外戚干政，也没有严嵩这样的奸臣，朝内党争也有所控制，万历对于日军攻打朝鲜、女真入侵和梃击案都有反应，表示虽然忽略一般朝政，还是关心国家大事，并透过一定的方式控制朝局。
就在朱翊钧宗晏处深宫，万事不理，导致从内廷到外廷闹得不可开交之际，辽东后金迅速崛起，不断出兵南犯，向明军发动进攻，辽东战争爆发。后金政权正式建国，终于成为明朝的主要威胁，自此明朝辽东的形势也随之每况愈下。尤其是经过东征援朝战争和矿税使高淮乱辽以后，辽东边防空虚，军民困甚，供应艰难，加上明神宗用人不当，明军屡屡败北。
萨尔浒之战，明军四路大军，三路全军覆没，丧师九万，败局遂成。辽东战争每年约需银四百余万两，朱翊钧为了应付这笔庞大的军费，先后三次下令加派全国田赋，时称“辽饷”。明末三饷（辽饷、剿饷、练饷）加派开始，加派非但无济于事，反而激起了全国人民的强烈不满，纷纷投入反对明朝的革命洪流，朱翊钧自己也因此情绪低落，愁眉不展。
朱翊钧因长期酒色无节，加上辽东惨败，国事困扰，终于病重不起，在弘德殿去世，终年五十八岁。二十二日发丧，二十三日颁布遗诏，命皇太子朱常洛嗣位，尊谥号神宗范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝，庙号神宗，安葬于定陵。